Résumé :
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Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent aujourd'hui une des 1ères causes de mortalité dans le monde. De nombreux facteurs sont incriminés dans le développement de ces pathologies, dont l'hyperlipémie, l'insulino-résistance, l'obésité viscérale ou encore l'hypertension, eux-mêmes fortement dépendants de mauvaises habitudes alimentaires. Aussi, l'association d'une consommation importante de graises saturées avec la survenue des MCV est aujourd'hui bien établie. La pathogenèse de ces maladies, particulièrement l'athérothrombose, a fait l'objet d'une recherche intensive. L'implication du stress oxydant et de l'inflammation a été soulignée, et a servi de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Si la connaissance moléculaire de l'athérothrombose est aujourd'hui relativement bien établie, peu de données sont disponibles concernant les stades précoces de la pathogenèse. Le stress métabolique, consécutif à une consommation importante de graisses, constitue un de ces stades. Ce stress a été observé lors de la période postprandiale hyperlipidique. En effet, une charge lipidique résulte en un dysfonctionnement vasculaire et à l'élévation plasmatique des marqueurs du stress oxydant et de l'inflammation chez le volontaire sain. Premièrement, dans le but de mieux caractériser le stress métabolique en réponse à la consommation des lipides, l'influence d'une consommation de graisses saturées pendant un temps court de 3 semaines a été exporée sur le modèle murin. Nous avons montré que ce temps court de régime était suffisant à induire des perturbations métaboliques (hypercholestérolémie et hyperglycémie). En parallèle de ces variations métaboliques, certaines régulations d'expression de gènes clefs du métabolisme lipidique ont été identifiées au niveau hépatique. Parmi elles, la surexpression du gène de la "sérum amyloid A", se traduisant par l'augmentation de sa concentration plasmatique, suggèrent l'installation des processus de l'inflammation suite au régime hyperlipidique. L'impact de ce régime a ensuite été exploré au niveau vasculaire, par l'analyse des profils transcriptomiques desaortes de ces animaux. Cette étude a révélé une réponse majeure des gènes du cytosquelette et de la matrice extracellulaire, et suggère un remodelage du tissu vasculaire suite à la consommation des graisses. Deuxièmement, le stress métabolique induit lors de la période postprandiale hyperlipidique a été étudié chez l'homme sain, par analyse protéomique du plasma prélevé suite à un repas riche en graisses. Cette approche a permis de démontrer l'importance de variations posttraductionnelles lors de la période postprandiale, notamment au niveau de protéines du complément (C3, C4 et ficolline 3) et du système hémostatique (fibrinogène). La dysfonction postprandiale de l'endothélium vasculaire a ensuite été explorée sur un modèle ex vivo, par une approche transcriptomique. Les principaux résultats de cette étude montrent que le sérum postprandial hyperlipidique exerce un effet antiprolifératif sur les cellules endothéliales vasculaires et entraîne des variations d'expression de gènes en faveur de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'induction de l'apoptose dans ces cellules. Ces résultats sont en accord avec un effet délétère de la période postprandiale hyperlipidique sur l'endothélium vasculaire, et apportent de nouvelles données sur les mécanismes moléculaires impliqués. En conclusion, notre travail a permis d'identifier de nouveaux mécanismes d'un stress métabolique consécutif à une consommation importante de graisses.
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