| Titre : | Régulation du métabolisme du cholestérol dans la rétine en conditions expérimentales de glaucome |
| Auteurs : | E. Léger-Charnay, Auteur ; INRA Centre de Dijon (FRA) Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation (Dijon, France), Auteur ; Université de Bourgogne, Ecole doctorale Environnements, Santé (Dijon, FRA), Organisme de soutenance |
| Type de document : | thèse/mémoire |
| Année de publication : | 2019 |
| Format : | 192 p. |
| Langues: | = Français |
| Mots-clés: | OXYSTEROL ; OEIL ; DEGENERESCENCE ; CHOLESTÉROL-24S-HYDROXYLASE ; GLIOSE ; COMMUNICATION NEURONE-GLIE |
| Résumé : |
Le cholestérol est un lipide présent dans toutes les cellules animales et indispensable à leur survie. Parmi les rôles multiples qu’il joue dans l’organisme, celui de composant des membranes cellulaires est essentiel pour le maintien de leur structure, de leur fluidité et donc clé dans la modulation de nombreuses voies de signalisation. A ce titre, les neurones sont particulièrement dépendants de l’apport en cholestérol car l’intégrité de la composition de leur membrane est requise pour l’exocytose vésiculaire des neurotransmetteurs et la transduction du signal post-synaptique. Ainsi, il a été montré qu’un excès ou un défaut de ce composé est neurotoxique. De nombreuses maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer ou de Huntington, ont d’ailleurs été associées à des perturbations de l’homéostasie du cholestérol, soulignant la nécessité d’une régulation fine de son métabolisme dans les tissus nerveux. Dans ce cadre, l’existence de mécanismes de coordination entre les actions des neurones et de la glie, dont les fonctions sont complémentaires, semble indispensable. Dans le cerveau, les astrocytes, cellules macrogliales majoritaires, seraient le principal lieu de synthèse et d’export du cholestérol. Les neurones, plutôt consommateurs, seraient spécifiquement en charge de son élimination, via sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol (24S-OHC) par l’enzyme CYP46A1. Ce métabolite ne serait pas seulement un produit d’excrétion du cholestérol, mais jouerait également le rôle de molécule signal dans les cellules gliales. Il permettrait d’adapter le métabolisme de la glie aux besoins en cholestérol, afin d’éviter toute surcharge dans les tissus cérébraux. Dans la rétine, le métabolisme du cholestérol et sa régulation, en condition physiologique et pathologique, sont encore peu décrits. Les cellules de Müller, macroglie majoritaire de la rétine, pourraient participer à la synthèse de cholestérol dans ce tissu, mais les arguments dans ce sens méritent d’être étoffés. Concernant le 24S-OHC, sa synthèse est essentiellement restreinte aux cellules ganglionnaires, neurones chargés de transmettre l’influx nerveux de la rétine au cerveau. Les résultats de quelques études menées au laboratoire suggèrent d’ailleurs que l’enzyme CYP46A1 et son métabolite seraient impliqués dans la physiopathologie du glaucome, maladie liée à la dégénérescence des cellules ganglionnaires.
Le but de ce projet de thèse est de contribuer à une meilleure compréhension du métabolisme du cholestérol dans les cellules de Müller et son éventuelle régulation par le 24S-OHC. L’objectif était également de mettre en évidence de potentielles altérations du métabolisme du cholestérol au cours du glaucome en caractérisant, à différents points de temps, les acteurs moléculaires impliqués dans sa synthèse, son transport et son élimination. Nos expériences menées sur des cultures primaires de cellules de Müller indiquent que ces cellules possèdent la machinerie moléculaire pour synthétiser et exporter le cholestérol, et pourraient donc participer activement à son métabolisme dans la rétine. Nous avons également décrit un effet hypocholestérolémiant du 24S-OHC dans les cellules de Müller, ce qui renforce l’hypothèse selon laquelle ce composé pourrait intervenir dans la régulation du métabolisme du cholestérol dans la rétine. Dans un modèle de glaucome expérimental, par hyperpression oculaire chez le rat, nous avons observé des modifications majeures du métabolisme du cholestérol. De manière très précoce, il s’agit d’une surexpression des gènes impliqués dans la synthèse et la captation de cholestérol dans la rétine, puis d’une élévation transitoire des taux de ses précurseurs. Un élément important de notre travail a été de montrer que ces perturbations initiales sont suivies de l’activation de mécanismes de contre-régulation coordonnés, permettant de maintenir l’homéostasie du cholestérol dans la rétine et participant donc sans doute positivement à la survie des cellules ganglionnaires. |
| Diplôme : | Doctorat (biologie) |
| En ligne : | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02875019 |
Exemplaires (1)
| Centre | Localisation | Section | Cote | Statut | Disponibilité |
|---|---|---|---|---|---|
| Bourgogne-Franche-Comté | Centre des Sciences du Goût et de l'alimentation | Thèses/Mémoires | Service documentation | Accès libre | Disponible pour le prêt |
