Titre : | Régulation du métabolisme du cholestérol dans la rétine en conditions expérimentales de glaucome |
Auteurs : | E. Léger-Charnay, - Auteur ; INRA Centre de Dijon (FRA) Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation (Dijon, France), - Auteur ; Université de Bourgogne, Ecole doctorale Environnements, Santé (Dijon, FRA), Organisme de soutenance |
Type de document : | thèse/mémoire |
Année de publication : | 2019 |
Format : | 192 p. |
Langues: | = Français |
Mots-clés: | OXYSTEROL ; OEIL ; DEGENERESCENCE ; CHOLESTÉROL-24S-HYDROXYLASE ; GLIOSE ; COMMUNICATION NEURONE-GLIE |
Résumé : |
Le cholestérol est un lipide présent dans toutes les cellules animales et indispensable à leur survie. Parmi les rôles multiples quil joue dans lorganisme, celui de composant des membranes cellulaires est essentiel pour le maintien de leur structure, de leur fluidité et donc clé dans la modulation de nombreuses voies de signalisation. A ce titre, les neurones sont particulièrement dépendants de lapport en cholestérol car lintégrité de la composition de leur membrane est requise pour lexocytose vésiculaire des neurotransmetteurs et la transduction du signal post-synaptique. Ainsi, il a été montré quun excès ou un défaut de ce composé est neurotoxique. De nombreuses maladies neurodégénératives, comme la maladie dAlzheimer ou de Huntington, ont dailleurs été associées à des perturbations de lhoméostasie du cholestérol, soulignant la nécessité dune régulation fine de son métabolisme dans les tissus nerveux. Dans ce cadre, lexistence de mécanismes de coordination entre les actions des neurones et de la glie, dont les fonctions sont complémentaires, semble indispensable. Dans le cerveau, les astrocytes, cellules macrogliales majoritaires, seraient le principal lieu de synthèse et dexport du cholestérol. Les neurones, plutôt consommateurs, seraient spécifiquement en charge de son élimination, via sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol (24S-OHC) par lenzyme CYP46A1. Ce métabolite ne serait pas seulement un produit dexcrétion du cholestérol, mais jouerait également le rôle de molécule signal dans les cellules gliales. Il permettrait dadapter le métabolisme de la glie aux besoins en cholestérol, afin déviter toute surcharge dans les tissus cérébraux. Dans la rétine, le métabolisme du cholestérol et sa régulation, en condition physiologique et pathologique, sont encore peu décrits. Les cellules de Müller, macroglie majoritaire de la rétine, pourraient participer à la synthèse de cholestérol dans ce tissu, mais les arguments dans ce sens méritent dêtre étoffés. Concernant le 24S-OHC, sa synthèse est essentiellement restreinte aux cellules ganglionnaires, neurones chargés de transmettre linflux nerveux de la rétine au cerveau. Les résultats de quelques études menées au laboratoire suggèrent dailleurs que lenzyme CYP46A1 et son métabolite seraient impliqués dans la physiopathologie du glaucome, maladie liée à la dégénérescence des cellules ganglionnaires.
Le but de ce projet de thèse est de contribuer à une meilleure compréhension du métabolisme du cholestérol dans les cellules de Müller et son éventuelle régulation par le 24S-OHC. Lobjectif était également de mettre en évidence de potentielles altérations du métabolisme du cholestérol au cours du glaucome en caractérisant, à différents points de temps, les acteurs moléculaires impliqués dans sa synthèse, son transport et son élimination. Nos expériences menées sur des cultures primaires de cellules de Müller indiquent que ces cellules possèdent la machinerie moléculaire pour synthétiser et exporter le cholestérol, et pourraient donc participer activement à son métabolisme dans la rétine. Nous avons également décrit un effet hypocholestérolémiant du 24S-OHC dans les cellules de Müller, ce qui renforce lhypothèse selon laquelle ce composé pourrait intervenir dans la régulation du métabolisme du cholestérol dans la rétine. Dans un modèle de glaucome expérimental, par hyperpression oculaire chez le rat, nous avons observé des modifications majeures du métabolisme du cholestérol. De manière très précoce, il sagit dune surexpression des gènes impliqués dans la synthèse et la captation de cholestérol dans la rétine, puis dune élévation transitoire des taux de ses précurseurs. Un élément important de notre travail a été de montrer que ces perturbations initiales sont suivies de lactivation de mécanismes de contre-régulation coordonnés, permettant de maintenir lhoméostasie du cholestérol dans la rétine et participant donc sans doute positivement à la survie des cellules ganglionnaires. |
Diplôme : | Doctorat (biologie) |
En ligne : | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02875019 |
Exemplaires (1)
Centre | Localisation | Section | Cote | Statut | Disponibilité | Département |
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Bourgogne-Franche-Comté | Centre des Sciences du Goût et de l'alimentation | Thèses/Mémoires | Service documentation | Accès libre | Disponible pour le prêt |